16 Kasım 2020

Pfizer ve BioNTech aşısının akla getirdikleri

Kafalara belki de şu soru takılabilir. Bu kadar yatırım yapılıyor; ya virüs mutasyon geçirir de aşılar etkisiz hale gelirse?

"Lonely Planet", gezginlerin çok sevdiği bir web sitesidir. Uzun yıllardır dünyanın her yeri ile ilgili gezi kitapları vardır. Papua Yeni Gine'yi anlatan bir kitap için az çaba ve para harcamamıştım zamanında. Şimdi ise her şey daha kolay. Dijital ortamda sunulan, bilgisayar ve cep telefonlarından ulaşılabilen içerikler gezginleri bekliyor. Pfizer ve BioNTech'in denemeleri süren Covid - 19 aşısının yüzde 90 etkili olduğunu açıklaması sonrasında gezginlerin bu sitesinde bir hareketlenme oldu. Bavul ve sırt çantalarının tekrar toplanma, ardından da yola koyulma zamanları yakın mıydı acaba?

Bu hareketlilik haksız değil, her yıl olunan grip aşısının etkinliğinin yüzde 40 - 50'lerde olduğu bir durumda, yüzde 90 etkinlik bildiren bir aşı olağanüstü iyi bir haber gibi duruyor.

Dünyada şu anda üzerinde çalışılan 200'den fazla aşı var. New York Times aşı izleme sayfası, bu aşılardan 39'unun Faz 1, 16'sının Faz 2, 12'sinin Faz 3 ve 6 tanesinin de sınırlı kullanım aşamasında olduğunu belirtiyor. RAPS'de ( Regulatory Affairs Professionals Society) ise sınırlı kullanımda gösterilen iki aşı var. Henüz tam olarak onay sürecini tamamlamış olan yok. Sayılar ne olursa olsun, bu aslında inanılmaz bir durum. İnsanlık tarihinde iz bırakacak bir dönemden geçiyoruz. Normalde ortalama on yıl süren bir aşı üretim süreci bir yıl olmadan gerçekleştirilecek gibi duruyor. RAPS'te süreç, Herküllük bir emeğe benzetilmiş.

Bu da akla hemen "Bu aşılar nasıl oldu da bu kadar hızlı üretildi" sorusunu getiriyor. Malum aşılarda hem etkin hem de güvenli olunmasıdır beklenen.

Şimdi başa saralım ve aşı çalışmalarının hangi aşamalardan geçtiğini kısaca hatırlayalım.

Laboratuvar ve hayvan deneyleri gerçekleştirildikten sonra bu aşamalarda başarılı bulunan aşılar için insan deneyleri aşamasına geçiliyor. Faz 1 ve Faz 2 çalışmaları son derece sınırlı sayıdaki insanla yapılıyor. Daha çok güvenlik ağırlıklı ve ilk bağışıklık yanıtları değerlendiriliyor. Faz 3'te ise on binlerce kişiye ulaşılıyor. Bu aşamadaki süreç bir "randomize plasebo kontrollü çift kör çalışma" protokolü. Çalışma protokolünde kaç kişi ile çalışmak gerektiği hesaplanıyor. Sonra gönüllüler davet ediliyor. Onlara çalışma ve olası riskler anlatılıyor; bilgilendirilmiş onamları alınıyor. Uzun bir kabul süreci var. Sonra da gönüllülerin yarısına denenecek olan aşı uygulanıyor. Yarısına ise aşı ile görünümü benzer ve verilişi yolu aynı olacak şekilde etken madde içermeyen plasebo uygulaması yapılıyor. Yani denenen aşının verildiği bir grup ve bir de plasebonun verildiği bir başka grup olmak üzere iki grup var. Gönüllülere iki uygulamadan -aşı ya da plasebo- birinin kendilerine uygulanacağı elbette baştan söyleniyor. Burada önemli olan ilk konu gruplara atanma yöntemi. Buna "randomizasyon" deniyor. Basitçe ön koşulları tanımlanmış bir tür kura ile atama. Böylece gruplara şansa bağlı faktörlerin eşit dağıtılması hedefleniyor. İkinci önemli konu da, uygulama -ki aday aşı için enjeksiyon- yapılırken, enjeksiyon içindekinin aşı etken maddesini mi plaseboyu mu içerdiğini ne gönüllü ne de uygulamayı yapan sağlık çalışanı biliyor. Buna da "körlük" deniyor. Hem gönüllü hem de uygulamayı yapan bilmediği için de "çift kör" çalışma koşulları sağlanmış oluyor. Buradaki amaç da uygulananın ne olduğunun bilinmesinin olası bir yan tutmaya neden olmaması. Bu, şu anda bilinen en yüksek standartta bilimsel kanıt üreten bir çalışma protokolü.

Peki, kim biliyor sonuçları? Kim takip ediyor?

Temelde verileri çalışanlar. Her iki grubun da bir kodu var. Veri Güvenlik Komiteleri denen bağımsız uzman grupları yapıyor bu işi. Kodları kırıyorlar ve her iki gruptaki onlarca belirlenmiş parametreyi karşılaştırıyorlar. Her bir gönüllünün süreçte karşılaştığı her sağlık sorunu inceleniyor ve "aşı ile ilgili mi" diye kontrol ediliyor. İlişkili bulunursa deney durduruluyor ve inceleme derinleştiriliyor. Bu inceleme sonucuna göre ya sonlandırılıyor ya da önlemlerle devam ediliyor.

Bir aşının güvenli olduğunu söylemek çok önemli. Çünkü aşılar sağlıklı insanlara koruyucu olarak veriliyor. Bu nedenle, üretim süreçlerinde çok sıkı kurallar takip ediliyor. Çalışma tamamen tamamlanınca bu sonuçlar yetkilendirme yani onay otoritesine sunuluyor. Bu otorite, ulusal, bölgesel ya da uluslararası olabiliyor. Örneğin, Rusya kendi ülke sınırları için Sputnik V aşısına kullanım onayı verdi, şu anda uygulanıyor. DSÖ'nün "Covid - 19 aşıları için bu değerlendirme işini ortak bir komisyonla yapalım, dosyalar ülkeden ülkeye gidip aşı uygulanmasında zaman kaybedilmesin" çağrısı var.

Şimdi gelelim nasıl oldu da bu kadar aşı bu kadar hızla yapıldı?

Öncelikle SARS - CoV - 2 yeni bir virüs olsa da Koronavirüsler değil. Özellikle son dönemdeki MERS ve SARS salgınları bilim insanlarına çok deneyim kazandırdı. Bu virüslerle çalışıp aşı üreten gruplar var. Bunlar hızla SARS - CoV - 2 aşısına da adapte oldular.

İkinci olarak belki de dünya tarihinde ilk kez olmak üzere tüm tarafların işbirliği var. Kamu ve özel sektör birlikte hedefe kitlenmiş görünüyor. Ülkeler içinde işbirliği platformlar var. Operation Warp Speed (OWS) ABD'ndeki örneği. ABD'nin konuyla ilgili kamusal yapılarının ortak kararı ile bu çalışmalara kaynak arttırıyor. Bürokratik süreçleri kolaylaştırılıyor.

Düzenleyici yetkili kurumlar güvenlik ile ilgili basamakların kesinlikle korunacağını bildiriyorlar ve bu konuda şeffaflığı garanti ediyorlar.

Gelelim Pfizer - BioNTech'in aşısına.

Öncelikle bunu düşünen akla saygı duyuyorum. Çok zekice.

İnsan hücresinde reseptör denilen bir kapı var. Hücreye giriş bu kapıyı kullanılarak yapılabiliyor. Bu olay özelinde bu reseptör ACE reseptörü.

Bir de SARS - CoV - 2 virüsü var. Bu virüsün dış yüzeyinde bir tür ahtapot kolu gibi sürekli tutunacak uygun bir yer arayan çıkıntıları var. Bu çıkıntılardan en önemlisi Diken (Spike) proteini diye anılıyor.

Bu protein kapı ile buluşunca, bir anlamda anahtar kilide oturup çevriliyor ve virüs için hücrenin kapıları açılıyor. Sonrası hücrenin istilası ve çoğalma.

Pfizer - BioNTech aşısında ise daha önce hiç denenmemiş bir yol deneniyor.

Diken proteinin sorumlu geni virüs dışına alınıyor. Bunun genetik materyalini yapacak olan mRNA laboratuvar koşullarında elde ediliyor. Aşı ile bu mRNA bir nano teknoloji kapsülü ile insan hücresine kadar ulaşıyor. Hücrede kişide hastalık oluşturmadan Diken proteinini sentezlemeye başlıyor. Bu üretilenleri ilk kez karşılaşılan yabancı bir madde olarak algılayan insan vücudunun savunma mekanizması ona karşı koruyucu madde yani antikorları üretiyor. Aşı sonrası bir dönemde virüsle karşılaşılırsa mevcut antikorlar hemen devreye giriyor ve hastalık oluşması engelleniyor.

BioNTech uzmanları ilaçlarla ilgili deneyimlerini pandeminin erken döneminde aşı çalışmalarına taşıyarak bugün konuştuğumuz başarıya imza attılar. Çok hızlı davrandılar.

12 Ocak 2020'de virüsün genetik bilgisi Çin bilim insanları tarafından paylaşıldıktan sonra, Ocak ortasında "Işık Hızı" adını verdikleri projeyi başlattılar. 16 ve 17 Mart'ta sırası ile Fosun ve Pfizer ile işbirliği kararı aldılar. 4 Mayıs'ta Pfizer ve BioNTech, bir mRNA aşısının iki versiyonu üzerinde Faz 1/2 denemesi başlattı. Her iki versiyonun da gönüllülerin SARS - CoV - 2'ye karşı antikorlar ve virüse yanıt veren T hücreleri olarak adlandırılan bağışıklık hücreleri üretmesine neden olduğunu buldular. BNT162b2 adlı bir versiyonun ateş ve yorgunluk gibi önemli ölçüde daha az yan etki yaptığını buldular; bu yüzden onunla Faz 2/3 denemelerine geçmeye karar verdiler. 27 Temmuz'da Amerika Birleşik Devletleri ve Arjantin, Brezilya ve Almanya gibi diğer ülkelerde 30 bin gönüllünün katıldığı bir Faz 2/3 denemesinin başlatıldığını duyuruldu. Bir ara raporda ilk dozu aldıktan sonra gönüllülerin çoğunlukla hafif ila orta dereceli yan etkiler yaşadıklarını bildirildi. 12 Eylül'de Pfizer ve BioNTech, ABD'deki denemeler ile 43.000 katılımcıya genişletmek istediklerini duyurdu. Şu ana kadar toplamda 43 bin 538 katılımcıyı çalışmaya kaydedilmiş durumda.

İşler böyle giderken, haber merkezleri tüm yayınlarını kesip bir müjdeyi verdiler.

Bu başarının duyurulması bilim insanlarından bazıları tarafından aslında yadırgandı. Aşılarla ilgili önemli bilimsel duyurular, şirketin basın bültenleri aracılığıyla duyurulması alışıldık bir şey değil. Genelde çalışma sonuçlarının duyurulması hakemli tıbbi dergilerdeki makaleler ile yapılır. Ama bu pandemi bilimsel yayıncılık ile birçok kuralı yıkmadı mı? Yine de bu duyuru biçimini, firmaların hisse senetlerine yönelik algılayan da çok oldu. Bir grup ise daha iyimser: Pandemi ortamında boğuluyoruz, müjdeli bir nefese gereksinimiz vardı, şeklinde mutlulukla karşıladı.

Pfizer - BioNTech'in grubunun 9 Kasım'daki açıklaması bir ara değerlendirme raporu sonrasında yapıldı. Bu açıklamaya göre, aşı adayının önceden SARS - CoV - 2 enfeksiyonu geçirmemiş katılımcılarda Covid - 19'u önlemede yüzde 90'dan fazla etkili olduğu bulunmuş. Analiz, deneme katılımcılarında 94 doğrulanmış Covid - 19 vakasının sonuçlarına dayanıyor. Bu kişilerde güvenlik ve ek etkinlik verileri toplanmaya devam ediyor. Çalışma 164 doğrulanmış olgunun analizleri gerçekleştirilinceye kadar sürecek. Bu izlemenin ne kadar olması ile ilgili süre çalışma protokolünde yer alıyor. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), katılımcıların en az yarısı 2 ay takip edilmeli, diyor. Başlangıçta hedeflenen kişi sayısına ulaşmak etik anlamda da bir sorumluluk. Çalışmaya gerekmeyen bir kişi dahi alınmamalı; çünkü bir risk içeriyor. Gerekçeli olarak alınıyorsa da izlemeleri tamamlanmalı. Sonrasında nihai rapor yayımlanacak. Tabii izleme bitmeyecek. Çünkü daha yanıtlanmamış bir süre soru olacak, başta uzun süreli etkiler ve farklı gruplarla ilgili olarak.

Acil Kullanım İzni (EUA) için FDA'e Aralık başında başvurulması planlanıyor.

Peki, bu aşı hakkında nelere yanıt vermemiz gerekiyor?

Öncelikle bu bir ara değerlendirme raporu. Yani işler bitmiş değil.

- Nihai raporda etkinlik gibi yüksek bir güvenlik de beklentimiz olmalı.

- Korumanın yüksekliği kadar, bu korumanın ne kadar süreceğini veya insanların ne sıklıkla ek dozlara gereksinim duyacağını da bilmek önemli olacak.

- Çalışmaya 18 - 55 ve 65 - 85 yaş gruplarında gönüllüler alındığı biliyorum. Yaşlılarda bu aşının gönül rahatlığı ile kullanılabileceğine dair bilgi olacak mı çok merak ediyorum. Önemli, çünkü ölümlülük bu grupta çok yüksek. Bu nedenle de İngiltere gibi bazı ülkeler 80 yaş üzerini de öncelikli aşılama gruplarına alacaklarını açıkladılar. Bu grup için belki de, bağışıklık uyarıcı ek maddeler içeren diğer aşıları beklememiz gerekecek.

- Aşının yapıldığı kişiyi hastalanmaktan koruduğunu söylüyor mevcut bilgi bize. Henüz yanıtını bilmediğimiz, özellikle aşı yapılan kişilerin de bulaştırıp bulaştırmayacağı? Bu özellikle pandeminin daha erken bir dönemde kontrolü için çok önemli.

- Aşı 1. ve 21. günlerde olmak üzere 2 doz uygulanıyor. Yani tek dozla etkin bir aşıya göre biraz daha uğraştıracak. Bir de ikinci dozdan 7 gün sonra korumanın başlayacağı söylendiğinden aşıya başlanan kişi 28 gün daha korunmasız olacak.

- İlk iki fazı içeren yayınlarında yerel ağrı, ateş, terleme gibi kabul edilebilir yan etkileri var. Beklenen bir durum. Tüm aşılarda olabilir. Burada uzun dönemdeki yan etkilerini bilmiyoruz. Henüz aşı yapılan gruplara öyle aylarca ya da yıllarca izleme süremiz olmadı. Bu önemli bir konu. Mutlaka gerçekleştirilecek; izleme sürecek. Uzun zamanda koruyup korumadığını ve uzun zamandaki yan etkileri göreceğiz.

- Bu aşıya özel en çok konuşulan konulardan bir haklı olarak saklama koşulları. Bu yeni nesil bir aşı ve ısıya karşı çok hassas. Üretim yerinden nerdeyse kişinin koluna kadarki sürede ultra soğuk zincir denilen bir süreçte tutulması gerekiyor. Yani - 70 ile – 80 derece soğuklukta. Bu da bizim diğer aşılarımız için kullanıldığımız klasik soğuk zincir ekipmanının yeterli olmaması demek. Stoklama ve dağıtım başlı başına bu nedenle bile zorluk içeriyor. Bu nedenle aynı ekip şimdi bu konuda inovatif çalışmalar içindeler. Pfizer, aşıları taşınırken soğuk tutacak kutular tasarlıyor. Daha kolay bir yola gereksinim olduğunu biliyorlar.

- Ülkeler için iş sadece soğuk zincir ile bitmiyor. Nakliyat için uçaklara, kamyonlara gereksinim var. En önemlisi de aşıyı uygulayabilecek sağlık personeline.

- Bir konu da aşının erişkinlere yapılacak olması. Bu ölçekte bir erişkin aşılaması henüz hiç gerçekleştirilmedi.

Bu haberle birlikte tartışılan önemli bir konu da, erken paylaşılan bu başarı haberinin diğer üreticilerin hevesini kırmaması gerektiği. Mutlaka farklı aşıların çalışmaları devam edilmeli. Örneğin bu aşı deneyindeki yaşlıların sayısı aşının onlarda da etkin olduğunu gösterecek sayıda mı bilemiyorum. Hamileler, çocuklar sırada bekliyor. Onlar henüz çalışılmamış gruplar. Diğer üreticileri çalışmaya istekli olmaya devam etmeli. Bir de aklımı bir soru kurcalıyor: Etkili bir koruma yöntemi varken, süren aşı çalışmalarında plasebo kullanılmasının etik yanıtı da verilmeli.

Kafalara son olarak belki de şu soru takılabilir. Bu kadar yatırım yapılıyor; ya virüs mutasyon geçirir de aşılar etkisiz hale gelirse? Burada önemli olan Diken proteini denilen aşının hedef aldığı yerdeki mutasyonun aşı çalışmalarını etkileyip etkilemeyeceği. Bu da sürekli bir izleme gerektiriyor. Söylenen şu grip virüsü gibi her yıl mutasyona uğraması beklenmiyor. İyi haber.

Aslında bu alandaki yatımların her koşulda boşa gitmeyeceğine inanıyorum. Bu yeni nesil aşılarla kazanılan deneyim başka hastalıklardan korunma ile ilgili çok yararlı olacaktır. Bizim ülkemiz için de öyle. Yıllardır rafa kaldırdığımız aşı üretimi, hak ettiği önemi tekrar kazandı ülkemizde. Yerli aşımız çok daha sonraları yetişse bile oradaki bilgi birikimi, ekipman, yetişen insan gücü ülkemizde başkaca hastalıklar için de çok büyük katkı sağlayacaktır. Gönlüm bu çalışmaları Refik Saydam Hıfzıssıhha Enstitüsünün yeniden canlandırılması ve tüm çalışmaların ortak adresi olmasında.

Dağıtıma gelince, biliyoruz ki, şirketler, dünyanın dört bir yanındaki ülkelere büyük siparişler vermek için anlaşmalar yaptılar. Trump yönetimi, Temmuz ayında 100 milyon dozun Aralık ayına kadar teslim edilmesi ve 500 milyon daha fazla doz alma seçeneği için 1,9 milyar dolarlık bir sözleşme imzaladı. Bu arada, Japonya 120 milyon doz için bir anlaşma yaptı ve Avrupa Birliği 200 milyon doz satın almayı ayarladı. Pfizer ve BioNTech, aşıları onaylanırsa, 2021'in sonuna kadar dünya çapında 1,3 milyar doz aşı üretmeyi bekliyor. Bu üretimin dünyada aşı bekleyen insanlara aynı anda yetmesi için yeterli değil elbette. Bu nedenle WHO'nun COVAX ağında desteklenen 9 aşıdan iyi haberler bekliyorum.

DSÖ'nün başı çektiği COVAX, aşı ile ilgili bir çok ağı içeren çoklu bir yapı ve aday aşılardan şu anda kadar dokuzu ile anlaşma yapmış durumda. 2021 yılının sonuna kadar dünyadaki ülkelerin tamamında nüfuslarının yüzde20 kadar aşı sağlanması amaçlanıyor. Bir de hedef grup öncelikleri var. Bu da risk grubunda tanımlanan 1 milyar kişi.

Geçenlerde seyrettiğim bir DSÖ oturumunda 1 milyar riskli grup aşılaması için, iki doz yapıldığı düşünüldüğünde gereken miktarın 7 milyar dolar olduğu söylendi. İlk anda çok büyük gelen bu miktarın neden hemen karşılanması gerektiğinin açıklaması ise şöyle geldi: Ticaret ve turizmde küresel anlamda her 10 günde bir kaybedilen miktar 35 milyar dolarmış. Üstelik kurulan ortaklıklar sayesinde çok büyük miktarlardaki alımlarda maliyet çok daha aşağılara çekilebilir, dendi.

Dünya Tabipleri Birliği Başkanı Dr. David Barbe'ın konuya ilişkin değerlendirmesi şöyle: "Etkili bir aşı geliştirmek üzere halen sürmekte olan benzeri görülmemiş çabanın düşük gelir düzeyindeki ülkeleri dezavantajlı konumda bırakma gibi bir riski de var. Dolayısıyla, dünyadaki tüm bölgelerin mümkün olan en kısa sürede yararlanabilmelerini sağlamak için başarılı aşı adaylarının adil biçimde dağıtılmasını savunmak büyük önem taşıyor. Bir pandemi tek başına bir ülke tarafından kontrol altına alınamaz; bu, ortak çalışmaya dayalı, küresel bir çabayı gerektirir."

Açıklanan bir ara değerlendirme raporu. Tüm verilerin sunulduğu zamanda ve hatta ondan sonraki zamanlarda çok dikkatli olunması gerektiğini biliyorum. Ancak, bugün umudumuz olduğunu da biliyorum. "Yolun sonu görünüyor" diyebilmek istiyorum. İşte o zamana kadar bilim insanlarına güvenmek ve onlara zaman kazandırmak ve önlemlere devam etmek gerekiyor.

Lonely Planet ile başlamıştım. Yine ondan bir haberle bitireyim.

Geçenlerde ABD Hastalıkların Kontrolü Merkezi (CDC), büyük seyahat gemilerindeki yasağı kaldırmak için bir girişimde bulundu. Bu gemiler pandemiden çok fazla etkilendi. Hatta Diamond Princess Cruise gemisinde pandeminin erken döneminde yaşanan salgın, gemiyi pandeminin bir ikonu haline getirdi.

CDC, yelkenler için fora izni verince, iş önlemlerin işleyip işlemeyeceğinin denenmesini gerektirdi. Bu nedenle bu aralar, binlerce insan sahte yolculuklarda ücretsiz seyahat etmeye gönüllü oluyor.

Kendi adıma bu tip gemi yolculuklarını 70 yaş sonrasına niyetlenebilirim. O yaşlarda bavul taşıma zahmeti olmadan, gün boyunca planlı geziler, şık ortamlarda yemek yemek ve sonrasında balkonlu bir kamarada uyumaya hayır diyemem elbette. Şimdilerde ise, bir sırt çantasına sığacak eşya ile o adalarda yerel tekneler ile adadan adaya atlamayı hayal ederim.

Geçen haftanın başında, Royal Caribbean'ın deneme turlarını açacağı ön bilgisinden sonra sosyal medya ile ulaşan 5 binden fazla gönüllü olmuş. Gönüllülerden beklenen, bir yolcuyu oynamak, yani, yemek yemekten eğlenceye ve özel gezilere kadar seyir olanakları ve aktivitelerinden yararlanmaları. Ve elbette gemiye her biniş ve inişlerinde laboratuvar testleri de dahil olmak üzere gemide takip edilen sağlık ve güvenlik protokollerine uymayı kabul etmeleri.

Dile kolay Karayip hattından bahsediyoruz. Çok kişinin şu anda dudaklarından döküleni biliyorum:

"Ah şu gemide ben de olsaydım.

Açık denizlere yol alsaydım."



Kaynaklar

  1. https://www.lonelyplanet.com/articles/mock - cruise - volunteers?utm_source=lpemail&utm_medium=email&utm_campaign=ENL - AMER - 20201110
  2. https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus - vaccine - tracker.html
  3. https://www.raps.org/news - and - articles/news - articles/2020/3/Covid - 19 - vaccine - tracker
  4. https://biontech.de/Covid - 19
  5. https://investors.biontech.de/news - releases/news - release - details/pfizer - and - biontech - announce - vaccine - candidate - against - Covid - 19
  6. https://www.ttb.org.tr/kutuphane/covid19 - rapor_6/covid19 - rapor_6_Part24.pdf
  7. https://www.ttb.org.tr/kollar/COVID19/haber_goster.php?Guid=4a9521b8 - 2421 - 11eb - a1e1 - 3f428dfd4b81

Yazarın Diğer Yazıları

Yerel seçimlerde “Sfumato” üzerine

Bize eşitsizliklerimizi düzelten, daha çok gereksinim olanı daha çok önceleyen bir bakış açısına sahip başkanlar lazım.

Karantina Adası

Pandemi bize bulaşıcı hastalıklarla bilimle mücadele etmenin ne kadar önemli olduğu bir kez daha ortaya koydu. Karantina Adası bu bilimsel yaklaşımın bir tanığı olarak orada, haklı gururla duruyor

Dünya Sağlık Örgütü: "Küresel Sağlık Başarıları 2023 - Umut duymak için nedenler"

Bakalım 2023 yılı içerisinde DSÖ'nün tanımladığı başarılar neler